Une méthode locale de classification optimale des paramètres identifiables d’un modèle physique. Application à la thérapie photodynamique

02/08/2016
OAI : oai:www.see.asso.fr:545:2009-3:17204
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Résumé

Une méthode locale de classification optimale des paramètres identifiables d’un modèle physique. Application à la thérapie photodynamique

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	    <date dateType="Created">Tue 2 Aug 2016</date>
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Une m´ethode locale de classification optimale des param`etres identifiables d’un mod`ele physique. Application `a la th´erapie photodynamique Simona DOBRE1, Thierry BASTOGNE1, Muriel BARBERI-HEYOB2, Alain RICHARD1 1Centre de Recherche en Automatique de Nancy (CRAN), Nancy - Universit´e, CNRS UMR 7039, BP 70239, Vandœuvre-l`es-Nancy Cedex, France, Simona.Dobre;Thierry.Bastogne;Alain.Richard@cran.uhp-nancy.fr 2Centre de Recherche en Automatique de Nancy (CRAN), Nancy - Universit´e, CNRS UMR 7039, Centre Alexis Vautrin, 54511 Vandœuvre-l`es-Nancy Cedex, France, m.barberi@nancy.fnclcc.fr R´esum´e—La th´erapie photodynamique (PDT - Photodynamic Therapy) est un traitement alternatif du cancer, fond´e sur l’activation par la lumi`ere d’un agent photosensibilisant (not´e PS). La comparaison de l’activit´e cy- totoxique des agents photosensibilisants repose actuellement sur la mesure in vitro de param`etres photophysiques. Ces derniers ne sont pas mesu- rables dans un cadre in vivo et l’extrapolation in vitro/in vivo de ces indi- cateurs est tr`es incertaine. Leur estimation `a partir de la mesure in vivo de la concentration en PS est un probl`eme d’identification de syst`eme dyna- mique. Cet article analyse l’identifiabilit´e a posteriori locale des param`etres d’un mod`ele des photor´eactions intracellulaires induites par la PDT. Nous prouvons que les param`etres photophysiques impliqu´es dans le mod`ele cin´etique des photor´eactions sont identifiables dans un cadre exp´erimental r´ealiste compos´e d’un seul signal de mesure : intensit´e de fluorescence (pro- portionnelle `a la concentration intracellulaire de l’agent photosensibilisant) et un signal d’irradiation carr´e en guise de variable d’entr´ee. Mots-cl´es—th´erapie photodynamique, m´ethode d’identifiabilit´e a posteriori locale, m´ethodes de classification, param`etres photophysiques. I. INTRODUCTION La th´erapie photodynamique (PDT) [13], [9], [7] est une th´erapie des tissus dysplasiques tels que les cancers. Cette th´erapie vise l’administration d’un agent photosensibilisant (PS) qui s’accumule pr´ef´erentiellement dans les tissus tu- moraux plutˆot que dans les tissus sains, suivie de l’activa- tion du m´edicament par une lumi`ere quasi monochromatique de longueur d’onde appropri´ee. Cette phase d’activation du m´edicament photoactivable suppose une cascade de r´eactions conduisant `a la production d’esp`eces r´eactives de l’oxyg`ene comme l’oxyg`ene singulet, principal responsable de la destruc- tion des cellules canc´ereuses. Un des axes de d´eveloppement de la PDT est la mise au point de nouveaux m´edicaments photoactivables. Il existe plu- sieurs fac¸ons d’´evaluer leur efficacit´e, dont une concerne leur activit´e photodynamique, c’est-`a-dire leur capacit´e `a produire de l’oxyg`ene singulet. Cette caract´eristique est g´en´eralement ´evalu´ee `a partir des mesures s´epar´ees de quatre macropa- ram`etres : (1) le coefficient d’absorption σS du PS dans la r´egion spectrale de la lumi`ere d’excitation; (2) le rendement quantique du PS `a l’´etat triplet ΦT ; (3) la dur´ee de vie moyenne τT `a l’´etat triplet et (4) le rendement quantique de production de l’oxyg`ene singulet, ΦΔ. Tous ces param`etres sont habituellement mesur´es s´epar´ement `a partir de techniques et d’appareils diff´erents. La mesure du coefficient d’extinction molaire se fait g´en´eralement par absorptiom´etrie (loi de Beer-Lambert) et les diff´erents ren- dements quantiques sont mesur´es par des techniques comme la photolyse ´eclair (ou photolyse flash), la mesure d’intensit´e de luminescence ou la spectroscopie de luminescence r´esolue en temps. Les r´esultats de mesure in vitro sont g´en´eralement tr`es d´ependants du milieu biologique utilis´e (m´ethanol, ´ethanol ou solution sal´ee physiologique). Selon Braun [4], la diff´erence de l’´etat d’agr´egation du PS dans ces milieux explique ces ´ecarts de mesure. Cette variabilit´e in vitro empˆeche toute extrapolation pr´ecise au cas in vivo. Dans cet article, nous proposons une approche alternative fond´ee sur un mod`ele param´etrique de la phase photor´eactive de la PDT. Ce mod`ele repose sur la description `a base d’´equations diff´erentielles des cin´etiques des r´eactions de type-II sp´ecifiques `a la PDT. Le mod`ele obtenu contient onze param`etres `a estimer correspondant pour la plupart `a des constantes de r´eaction. On montre que les quatre macroparam`etres photophysiques utilis´es classiquement pour caract´eriser l’efficacit´e photodynamique in vitro d’un PS d´ependent explicitement des param`etres du mod`ele diff´erentiel. Ces derniers fournissent donc une descrip- tion compl`ete des propri´et´es photophysiques d’un PS et peuvent aussi ˆetre utilis´es pour discriminer l’efficacit´e photodynamique de plusieurs agents photosensibilisants. L’approche propos´ee ´etant fond´ee sur un mod`ele, l’estimation des param`etres `a par- tir de donn´ees exp´erimentales devient un probl`eme d’identifi- cation [19] qui n´ecessite au pr´ealable une ´etude d’identifiabi- lit´e a posteriori. Les donn´ees exp´erimentales utilis´ees dans cette ´etude sont impos´ees par les limites techniques du laser (source de lumi`ere utilis´ee pour d´eclencher l’action de l’agent photosen- sibilisant) et par celles du spectrofluorim`etre (appareil de me- sure utilis´e pour mesurer l’intensit´e de fluorescence g´en´er´ee par le PS au sein de la tumeur). Dans ces conditions, nous cherchons `a r´epondre aux trois questions suivantes : – tous les param`etres du mod`ele sont-ils identifiables au sens de la discernabilit´e de la sortie vis-`a-vis des pa- ram`etres [10]? – si non, quel est le sous-ensemble des param`etres identi- fiables ? – est-il possible de classer les param`etres identifiables (du plus au moins identifiable au sens d’un crit`ere num´erique `a d´efinir)? Pour r´epondre `a ces trois questions, nous proposons deux ap- e-STA copyright 2009 by see Volume 6, N°3, pp 9-14 TABLE I PRINCIPALES NOTATIONS MATH ´EMATIQUES Symb. Description Unit´e vA Vitesse d’absorption des photons mM ·s−1 uP Vitesse d’incorporation du PS mM ·s−1 uO Vitesse d’incorporation d’oxyg`ene mM ·s−1 uL Irradiance mW ·cm−2 y Intensit´e de fluorescence u.a. [S0] PS intraC. `a l’´etat singulet repos mM [S1] PS intraC. `a l’´etat singulet excit´e mM [T1] PS intraC. `a l’´etat triplet excit´e mM 3O2 Oxyg`ene `a l’´etat triplet repos mM 1 O2 Oxyg`ene `a l’´etat singulet excit´e mM [M] Substrat organique intracellulaire mM TABLE II R ´ESUM ´E DES R ´EACTIONS PHOTOCHIMIQUES R´eaction photochimique Constante Unit´e 1. S0 +hνA → S1 VA M ·s−1 2. S1 → S0 +hνF kF s−1 3. S1 → S0 kCI s−1 4. S1 → T1 kCIS s−1 5. S1 +M → Photoproduits kSM mM−1 ·s−1 6. T1 → S0 +hνP kP s−1 7. T1 → S0 kTS s−1 8. T1 +M → Photoproduits kTM mM−1 ·s−1 9. T1 +3 O2 → S0 +1 O2 kT mM−1 ·s−1 10. 1O2 +S0 →3 O2 +S(O) kPb mM−1 ·s−1 11. 1O2 →3 O2 +hνL kr s−1 12. 1O2 →3 O2 knr s−1 13. 1 O2 +M →3 O2 +M(O) kox mM−1 ·s−1 proches optimales locales qui peuvent ˆetre combin´ees entres- elles. Elles reposent sur le calcul d’une matrice d’Informa- tion de Fisher empirique et utilisent les crit`eres de D- et E- optimalit´e modifi´es [6], utilis´es classiquement pour la planifi- cation d’exp´eriences [2], [19]. L’implantation logicielle de ces approches est r´ealis´ee avec l’outil logiciel Diffedge c pour la d´erivation symbolique des sch´emas-blocs dans l’environnement de simulation Simulink c . II. MOD ´ELISATION DES PHOTOR ´EACTIONS A. Description du mod`ele Cette partie est consacr´ee `a la mod´elisation des princi- pales r´eactions impliqu´ees dans le m´ecanisme de production de l’oxyg`ene singulet. Un r´esum´e des notations utilis´ees par la suite est donn´e dans Tab. I, et une liste de toutes les r´eactions consid´er´ees dans cette ´etude de mod´elisation est donn´ee dans Tab. II. [21] contient une liste compl`ete de toutes les r´eactions possibles. La phase de photor´eaction peut ˆetre d´ecrite par un mod`ele non-lin´eaire, d´efini comme suit ⎧ ⎨ ⎩ ˙x = f (x,u,t,Θ) y = γ ·[S0] x(0) = x0 (1) o`u x, u et y d´esignent le vecteur d’´etat, le vecteur d’entr´ee et la variable de sortie (l’intensit´e de fluorescence) respectivement, avec x = ([S0],[S1],[T1],[3 O2],[1 O2],[M])T et u = (uL,uP,uO). x0 d´esigne la valeur initiale de la variable d’´etat et t est la va- riable de temps. f(·) contient les ´equations d’´etat et γ est le gain du syst`eme de mesure. La variable d’entr´ee uL correspond `a la puissance lumineuse g´en´er´ee par la source laser. La variable de sortie y d´esigne l’intensit´e de fluorescence mesur´ee par un spectrofluorim`etre fibr´e. Tous les param`etres photophysiques du mod`ele sont recueillis dans Θ. Les ´equations d’´etat correspon- dant aux photor´eactions d´efinies dans Tab. II sont ⎧ ⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎨ ⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎩ d[S0] dt = uP (t)+(kF +kCI)[S1]−kPb 3O2 [S0] +(kP +kTS)[T1]+kT [T1] 3O2 −vA (t) d[S1] dt = vA (t)−(kF +kCI +kCIS)[S1]− −kSM [S1][M] d[T1] dt = kCIS [S1]−(kP +kTS)[T1]−kT [T1] 3O2 −kTM [T1][M] d[3O2] dt = uO −kT [T1] 3O2 +(kr +knr) 1O2 +kox [M] 1O2 +kPb [S0] 1O2 d[1O2] dt = kT [T1] 3O2 −(kr +knr) 1O2 −kox [M] 1 O2 −kPb [S0] 1 O2 d[M] dt = −kox [M] 1O2 −kSM [S1][M] −kTM [T1][M] (2) La vitesse d’absorption des photons, vA, d´epend de la concen- tration de PS intracellulaire `a l’´etat repos. Conform´ement `a [8], vA peut ˆetre exprim´e comme vA = σSuL hνA ·[S0] = kA ·uL ·[S0] (3) avec σS le coefficient d’absorption du PS `a l’´etat singulet repos, h est la constante de Planck et νA est la fr´equence de la lumi`ere incidente. Par cons´equent, le vecteur des param`etres est donn´e par ΘT = kCIS kPb kl kf kp kA kox kTM kSM kT γ avec kf = kF +kIC, kp = kP +kTS, kl = kr +knr et kA = σS hυA. B. Param`etres photophysiques Les relations liant les macroparam`etres (coefficient d’absorp- tion, rendements quantiques et dur´ee de vie) et les param`etres du mod`ele sont les suivantes : kA = σS hνA ⇒ σS = hνAkA ΦT = kCIS kCIS+kf τT = 1 kCIS+kf ΦΔ = ΦT ·φet = kCIS kCIS+kf · kT [3O2] kT [3O2]+kp (4) avec φen, l’efficacit´e du transfert d’´energie. Par cons´equent, en d´eterminant les valeurs des param`etres de Θ `a partir de donn´ees in vivo, nous pourrions comparer les caract´eristiques photodynamiques de diff´erents photosensibili- sants. e-STA copyright 2009 by see Volume 6, N°3, pp 9-14 III. FORMULATION DU PROBL `EME Consid´erons x(t,Θ) ∈ Rn, y(t,Θ) ∈ R, Θ ∈ P et u(t) ∈ U. P et U sont deux ensembles ouverts dans Rp et Rq respecti- vement, avec n = 6, p = 11 et q = 3. T est l’ensemble des instants de mesure, d´efini par T = {t j}, j = 0,··· ,N − 1. N, p, q, n d´esignent les nombres d’observations, de param`etres, de variables d’entr´ees et de variables d’´etat respectivement. x0 = x(t0,Θ) est l’´etat initial connu et fix´e. Soit {u(t),y(t)} un ensemble de donn´ees r´esultant d’une exp´erience in vivo avec t ∈ T. Le probl`eme classique de l’iden- tification consiste `a estimer Θ `a partir des donn´ees observ´ees (u et y). Il s’agit d’un probl`eme inverse qui, selon la structure du mod`ele et les donn´ees disponibles, peut ˆetre difficile `a r´esoudre soit parce qu’il est mal-pos´e (au sens de HADAMARD [17], [11], c’est- `a-dire s’il ne respecte pas les conditions d’existence, d’unicit´e et de continuit´e de la solution), soit parce qu’il est mal- conditionn´e. L’´etude de ces propri´et´es conduit alors au concept d’identifiabilit´e. IV. IDENTIFIABILIT ´E a posteriori A. M´ethode L’identifiabilit´e structurelle ou th´eorique [19] traite de la pos- sibilit´e de donner une valeur unique `a chaque param`etre d’une structure de mod`ele math´ematique. L’unicit´e de cette solution est ´evalu´ee dans un cadre id´ealis´e ou th´eorique o`u le processus et le mod`ele ont des structures identiques, les donn´ees ne sont pas bruit´ees, et o`u les signaux d’entr´ee et les instants de mesure peuvent ˆetre choisis librement. Cependant, dans la pratique, les conditions exp´erimentales sont souvent soumises aux contraintes ´economiques et/ou tech- niques qui peuvent parfois empˆecher la r´ealisation de l’entr´ee choisie a priori. De plus, en biologie exp´erimentale, le nombre d’observations est souvent limit´e entre quelques dizaines et quelques centaines de points dans le meilleur des cas. Dans ce cas, mˆeme si un param`etre est globalement ou localement th´eoriquement identifiable, il se peut que, en raison d’un manque d’information dans les observations disponibles et en l’absence d’information a priori, qu’il ne soit pas identifiable en pratique. Dans ce type de situation, on pr´ef`ere ´etudier l’identifiabilit´e a posteriori [19], [18], [6]. Outre la structure de mod`ele, l’iden- tifiabilit´e a posteriori inclut aussi la qualit´e des donn´ees dispo- nibles pour ´evaluer l’unicit´e des param`etres estim´es. L’identifiabilit´e a posteriori peut ˆetre d´efinie au sens de la dis- cernabilit´e de la sortie [10] pour un ensemble fini des observa- tions {tj} et d’une exp´erience donn´ee (x0,u). Une condition suf- fisante pour l’identifiabilit´e a posteriori peut alors ˆetre ´enonc´ee comme suit : ´etant donn´e une structure de mod`ele dot´ee d’un ensemble de param`etres Θ, d’un vecteur d’entr´ee u et d’un ´etat initial x0, y(tj,Θ,x0,u) = y(tj,Θ∗ ,x0,u) ⇒ Θi = Θ∗ i , (5) ∀i ∈ {1,··· , p}, ∀tj ∈ T et ∀Θ ∈ V(Θ∗) ⊂ P. Θ∗ d´esigne le vecteur des param`etres ‘vrais’ du ph´enom`ene, si tant est qu’ils existent. Si dΘ ∈ V(Θ∗) avec Θ = Θ∗ + dΘ, alors un d´eveloppement du premier ordre de Taylor de y(t,Θ ∗ + dΘ,x0,u) est donn´e par y(t,Θ∗ +dΘ,x0,u) ≈ y(t,Θ∗ ,x0,u)+ p ∑ i=1 ∂y ∂Θi Θ∗ i dΘi. (6) et V(Θ∗ ) d´esigne un voisinage autour de Θ∗ . Une approximation locale de la condition associ´ee `a l’identifiabilit´e a posteriori, d´efinie en (5), est alors donn´ee par p ∑ i=1 ∂y ∂Θi Θ∗ i dΘi = 0 ⇒ dΘ = 0, (7) ou p ∑ i=1 sy/Θi (t,Θ∗ ,u)dΘi = 0 =⇒ dΘ = 0. (8) sy/Θi (t,Θ∗ ,u) = ∂y(t,Θ,u) ∂Θi Θ∗ est la fonction de sensibilit´e de la sortie y(t,Θ∗ ,u) par rapport au param`etre Θi dans le voi- sinage de Θ∗ et pour l’entr´ee u donn´ee. L’´equation (8) ex- prime l’ind´ependance lin´eaire des fonctions de sensibilit´e sy/Θi (t,Θ∗ ,u). En d’autres termes, ´etant donn´e les conditions exp´erimentales de l’´etude, les param`etres sont localement a pos- teriori identifiables s’il existe une seule relation (injection) re- liant l’espace de param`etre aux sorties [10]. Posons, sT y (tj,Θ∗ ,u) = sy/Θ1 (tj,Θ∗ ,u) ··· sy/Θp (tj,Θ∗ ,u) (9) ST y (Θ∗ ,u) = sy(t0,Θ∗ ,u) ··· sy(td−1,Θ∗ ,u) (10) = ⎛ ⎜ ⎝ sy(t0,Θ∗ 1,u) ··· sy(td−1,Θ∗ 1,u) ... ... ... sy(t0,Θ∗ p,u) ··· sy(td−1,Θ∗ p,u) ⎞ ⎟ ⎠, (11) respectivement le vecteur de sensibilit´e `a l’instant t j de la sor- tie par rapport aux param`etres du mod`ele et la matrice de sen- sibilit´e de la sortie par rapport aux param`etres aux instants {tj|j = 0,··· ,d − 1}, avec sy(tj,Θ∗ ,u) ∈ Rp, Sy(Θ∗ ,u) ∈ Rd×p et d > p. L’identifiabilit´e a posteriori locale d’une structure re- vient `a ´etudier la singularit´e de la matrice de sensibilit´e de la sortie vis–`a–vis des param`etres. On peut qualifier cette ´etude d’identifiabilit´e a posteriori comme ´etant qualitative, parce que le param`etre ou la structure de mod`ele est ou n’est pas identi- fiable. Toutefois, puisque la d´ependance lin´eaire est un crit`ere quantitatif, il est possible de quantifier aussi bien l’identifiabi- lit´e th´eorique que L’identifiabilit´e a posteriori. Deux crit`eres num´eriques peuvent ˆetre mis en oeuvre pour calculer un tel degr´e d’identifiabilit´e. 1. Un premier degr´e d’identifiabilit´e th´eorique local possible est le conditionnement de Sy(Θ∗,u) d´efini comme ´etant le rapport de la plus grande valeur singuli`ere de Sy(Θ∗,u) sur la plus pe- tite. Ainsi, une structure ayant une matrice de sensibilit´e avec un conditionnement ´elev´e sera moins identifiable qu’une autre ayant une matrice de sensibilit´e avec un conditionnement plus faible au sens o`u la premi`ere est plus proche de la singularit´e que la seconde. 2. Un second moyen de quantifier l’identifiabilit´e locale au sens de la singularit´e de la matrice de sensibilit´e consiste `a calculer le d´eterminant de Sy(Θ∗,u). Si le d´eterminant num´erique est nul alors le mod`ele n’est pas identifiable. Il sera d’autant plus iden- tifiable (au sens de la minimisation du volume des ellipso¨ıdes de confiance asymptotiques sur les param`etres) si la valeur de ce d´eterminant est grande. Ces deux crit`eres correspondent respectivement aux deux crit`eres d’optimalit´e D et E modifi´e, utilis´es dans l’´elaboration des plans d’exp´eriences optimaux [2], [19]. Dans les deux cas, le calcul des fonctions de sensibilit´e des sorties du mod`ele vis- `a-vis des param`etres constitue un point primordial de l’´etude. e-STA copyright 2009 by see Volume 6, N°3, pp 9-14 Fig. 1. Sch´ema-bloc des photor´eactions B. Analyse de sensibilit´e des sch´emas fonctionnels L’´equation (8) montre le rˆole crucial de l’analyse de sensi- bilit´e dans l’´evaluation locale de l’identifiabilit´e a posteriori. Une approche symbolique qui ´elimine les inconv´enients des approximations de diff´erence-finie et de la complexit´e de la diff´erentiation automatique est propos´ee et implant´ee dans un logiciel : Diffedge c (http ://www.appedge.com/). Ce logiciel combine le calcul formel et les sch´emas fonctionnels pour calculer les d´eriv´ees des sorties d’un sch´ema-bloc implant´e dans Simulink par rapport `a ses param`etres. C. Application au mod`ele de photor´eaction La figure 1 repr´esente le sch´ema fonctionnel ´equivalent `a l’´equation (2), implant´e dans l’environnement de simulation Simulink c . Les valeurs initiales des ´etats sont tir´ees de [8]. uL est un signal carr´e (d’une p´eriode 1 min, de rapport cyclique 1/2 et de longueur 40 min), uP = 0 mM · s−1, et uO = 1.66 · 10−5 mM ·s−1 . Les valeurs nominales des param`etres physiques dans Θ correspondent aux valeurs in vitro obtenues dans [8], [3]. Soit F une matrice proportionnelle `a la matrice d’information de Fi- sher, d´efinie par F = Sy(Θ∗ ,u)T Sy(Θ∗ ,u). (12) Son rang num´erique est ´egal `a 11 ce qui implique que tous les param`etres du mod`ele de photor´eaction sont identifiables a posteriori. Ils peuvent donc tous ˆetre estim´es `a partir d’une seule exp´erience in vivo mais la pr´ecision d’estimation li´ee aux conditions exp´erimentales peut varier tr`es sensiblement d’un pa- ram`etre `a l’autre. Il importe donc d’´etudier le classement des param`etres en fonction des crit`eres num´eriques d’identifiabilit´e pour d´eterminer quels sont les param`etres les plus incertains. En effet, plus un param`etre est identifiable a posteriori, plus pr´ecise sera son estimation. V. METHODES DE CLASSIFICATION DES PARAM `ETRES PHOTOPHYSIQUES A. Choix des crit`eres de classification Il existe des liens directs entre les deux degr´es d’identifiabilit´e pr´esent´es dans la partie pr´ec´edente et certains crit`eres utilis´es en planification d’exp´eriences optimales [16]. La covariance RΘ de tout estimateur non biais´e v´erifie l’in´egalit´e matricielle de Cram´er-Rao, d´efinie par [19] RΘ ≥ FIM−1 (Θ∗ ), (13) o`u FIM d´esigne la matrice d’information de Fisher et Θ∗ le vecteur des param`etres vrais. Les d´emarches de planification d’exp´eriences visent `a rechercher les conditions exp´erimentales permettant d’obtenir la meilleure pr´ecision sur les estim´ees des param`etres [20], [12]. La figure 2 fournit une interpr´etation Fig. 2. Trois crit`eres d’optimalit´e en planification d’exp´eriences g´eom´etrique de trois crit`eres d’optimalit´e en planification d’exp´eriences, intitul´e D, E et E-modifi´e. L’ellipse gris´ee repr´esente le domaine d’incertitude sur les param`etres estim´es. D correspond `a l’aire de l’ellipse. Les trois crit`eres sont d´efinis comme suit – crit`ere D : det(RΘ)1/p – crit`ere E : max{vp(RΘ)} ou min{vp(FIM(Θ∗ ))} – crit`ere E modifi´e (orient´e conditionnement) : cond(RΘ), o`u vp(M) d´esigne les valeurs propres de M. Dans la suite, la matrice F ou une de ses sous-matrices (selon les param`etres consid´er´es) sera utilis´ee comme estimation de FIM `a un coeffi- cient lin´eaire pr`es. B. Classification selon un crit`ere D-optimal La premi`ere classification consiste `a ordonner les param`etres selon leur influence sur le crit`ere D-optimal JD d´efini par JD(k) = det(ΣT k Σk), (14) o`u Σk = [Sy (pk)] est constitu´e de k fonctions de sensibilit´e s´electionn´ees parmi les p existantes au d´epart, avec k ≤ p. Au- trement dit, Σk est une sous-matrice de Sy et ΣT k Σk est une es- tim´ee `a un gain pr´es d’une matrice d’information de Fisher de dimension k. pk est un vecteur constitu´e de k param`etres s´electionn´es parmi les p param`etres du mod`ele. k correspond `a l’indice d’it´eration de l’algorithme de s´election. Ce dernier est pr´esent´e dans le tab. III. La figure 3 pr´esente dans une repr´esentation semi-logarithmique toutes les valeurs du crit`ere en fonction de k. Pour chaque valeur de k, seule la valeur maxi- male de JD(k) est retenue pour la classification finale pr´esent´ee `a la figure 4. Le r´esultat de l’algorithme est contenu dans v, vec- teur des param`etres rang´es dans un ordre optimal au sens de la e-STA copyright 2009 by see Volume 6, N°3, pp 9-14 TABLE III ALGORITHME DE CLASSIFICATION ASCENDANTE DES PARAM`ETRES IDENTIFIABLES SELON LE CRIT`ERE D-OPTIMAL Pas 1 : Initialisation k = 1, pk = [], Σk = [] et v = []. Pas 2 : Trouver toutes les combinaisons de sous-vecteurs de k param`etres, pk. Calculer les matrices Σk = Sy (pk) associ´ees. Calculer le d´eterminant det ΣT k ·Σk . Pas 3 : Choisir le sous-vecteur pk qui maximise JD. Pas 4 : Si k = 1, on initialise v(k) = p1. Si k ≥ 2, le k-´eme ´el´ement du vecteur v est obtenu en comparant les sous-vecteurs pk−1 et pk. Pas 5 : k = k +1 Pas 6 : Si k ≤ p aller au Pas 2. Pas 7 : Si k = p+1 fin. maximisation de JD. Il r´esulte que kp est le param`etre le plus si- gnificatif, tandis que γ est le param`etre le moins significatif, dans le sens de la maximisation du d´eterminant. Une autre alternative `a l’algorithme propos´e ici, est de construire le sous-vecteurs pk (correspondant au Pas 2 du Tab.III) de la mani`ere suivante : pk = [pk−1,Θi] avec Θi un param`etre qui n’est pas inclus dans pk−1. Dans notre cas, cette alternative a ´et´e test´ee et a donn´e le mˆeme r´esultat. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 0 5 10 15 20 25 k log(det(JD(k))) Fig. 3. Valeurs du crit`ere D-optimal, avec k la dimension de sous-vecteurs de param`etres pk C. Seconde classification ascendante selon un crit`ere E-optimal modifi´e Dans une deuxi`eme ´etape, une nouvelle classification ascen- dante est r´ealis´ee, fond´ee sur la minimisation du crit`ere JE (dit aussi E-modifi´e) d´efini par JE(k) = cond(ΣT k Σk). (15) L’algorithme de classification est pr´esent´e au Tab IV. Cet al- gorithme est initialis´e en s´electionnant le premier param`etre ΘDmax obtenu `a partir de la classification D-optimale pr´ec´edente. La figure 5 montre les valeurs du conditionnement de la ma- trice ΣT k Σk en fonction de k pour toutes les combinaisons des param`etres. Au final (au bout de p it´erations), le vecteur p p 0 5 10 15 20 25 log(det(JD)) Θi γkSM kTMkp kl kfkCIS kT kPbkoxkA Fig. 4. Classification D-optimale contient les param`etres rang´es dans un ordre optimal au sens de la minimisation de JE. La figure 6 pr´esente le diagramme des valeurs de conditionnement minimales. La classification finale des param`etres est donn´ee par l’axe des abscisses de ce spectre (du plus identifiable au moins identifiable au sens de la minimi- sation de JE). En comparant les deux spectres de classification des figures 4 et 6, on observe quelques changements dans le classement des param`etres. Par exemple, kA est le troisi`eme param`etre le plus identifiable au sens du crit`ere D mais il est avant-dernier dans le classement du crit`ere E-modifi´e. Cela sous-entend que kA par- ticipe significativement `a la minimisation des incertitudes sur les param`etres (au sens du volume des ellipso¨ıdes de confiance sur les param`etres) mais en revanche influence faiblement, comparativement aux autres param`etres, le conditionnement du probl`eme d’estimation. Toutefois, on observe ´egalement que les deux premiers et dernier param`etre de ces deux classements sont identiques. On en conclut en particulier que pour les valeurs ini- tiales choisies, kP et γ sont respectivement les param`etres les plus et moins identifiables dans ce contexte exp´erimental im- pos´e. 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 log(cond(JE(k))) k Fig. 5. Valeurs du crit`ere E-optimal modifi´e VI. CONCLUSIONS Cet article traite de l’identifiabilit´e a posteriori des pa- ram`etres photophysiques d’un mod`ele des photor´eactions in- tracellulaires induites en th´erapie photodynamique. Dans cette ´etude, nous avons simul´e le protocole exp´erimental sous les e-STA copyright 2009 by see Volume 6, N°3, pp 9-14 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 log(cond(JE)) Θi γkSM kTMkp klkfkCISkT kPb kox kA Fig. 6. Classification E-optimale modifi´ee TABLE IV ALGORITHME DE CLASSIFICATION DE PARAM`ETRES IDENTIFIABLES SELON LE CRIT`ERE E-MODIFI´E OPTIMAL Pas 1. Initialisation : k = 1, pk = ΘDmax, et Σk = Sy (ΘDmax). ΘDmax = argmaxΘi det[Sy(Θi)T Sy(Θi)] i ∈ {1,··· , p}. Pas 2. k = k +1. Constituer les vecteurs de k param`etres pk, pk = [pk−1,Θj] Θj /∈ pk−1 Construire Σk = [Sy (pk)] Calculer cond(ΣT k Σk) Pas 3. Choisir parmi les p−k +1 vecteur pk possibles celui qui minimise JE(k) Pas 4. k = k +1. Pas 5. Si k < p aller au Pas 2. Sinon fin. contraintes in vivo suivantes : (i) l’irradiance est un signal carr´e de p´eriode 1 min, de rapport cyclique 1/2, et d’une dur´ee de 40 min, (ii) on ne dispose que d’une seule variable me- sur´ee pour six variables d’´etat, et (iii) la mesure est r´ealis´ee uniquement pendant la phase d’extinction du laser au rythme d’un pr´el`evement toutes les 10 secondes. Dans ces conditions, on d´emontre que les onze param`etres du mod`ele sont identi- fiables. Ce r´esultat ouvre de nouvelles perspectives au sujet de l’´evaluation des param`etres photophysiques de la PDT. L’avan- tage principal de l’approche propos´ee est une r´eduction signifi- cative du coˆut exp´erimental. En effet, les onze param`etres pho- tophysiques sont estim´es `a partir d’une exp´erience ’dynamique’ au lieu des plusieurs exp´eriences ’statiques’, comme c’est habi- tuellement le cas pour l’´evaluation des rendements quantiques. L’autre avantage principal d’une telle approche est d’estimer di- rectement les param`etres photophysiques `a partir des conditions in vivo alors que les approches traditionnelles sont limit´ees aux cas vitro. VII. PERSPECTIVES Cette ´etude implique au moins trois principales perspectives. La premi`ere est d’´etendre cette approche locale au cas global, c’est-`a-dire sur l’ensemble du domaine d’´etude des param`etres et pas seulement au voisinage d’un point. Deuxi`emement, si l’estimation de l’ensemble des param`etres photophysiques du mod`ele est, d’apr`es cette ´etude, possible dans des conditions exp´erimentales r´ealistes, il reste `a estimer ces param`etres `a par- tir de donn´ees `a recueillir in vivo et de comparer ces r´esultats par rapport aux mesures in vitro obtenues par les techniques traditionnelles. Enfin, un autre point important est l’optimisa- tion du protocole exp´erimental, par exemple au sens des deux crit`eres D et E-modif´e mis en oeuvre dans cette ´etude. Cette derni`ere perspective n´ecessite toutefois la r´ealisation d’une pla- teforme d’exp´eriences permettant de modifier plus librement le signal d’irradiance uL et d’augmenter sensiblement la p´eriode d’´echantillonnage du syst`eme de mesure. R´EF ´ERENCES [1] T. Bastogne, M. Thomassin, and J. Masse, “Selection and identification of physical parameters from passive observation. application to a winding process,” Accepted in Control Engineering Practice, 2007. 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