Quelques pistes d’innovation dans la recherche technologique en santé

13/07/2015
Auteurs : Bernard Ayrault
OAI : oai:www.see.asso.fr:1301:2015-3:13855
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Quelques pistes d’innovation  dans la recherche technologique en santé

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REE N°3/2015 107 NOUVELLES CONTRIBUTIONS DES TIC À LA MÉDECINE ET À LA CHIRURGIE DOSSIER Quelques pistes d’innovation dans la recherche technologique en santé Les recherches scientifiques et technologiques relatives au domaine de la santé ont pris beaucoup d’ampleur depuis une dizaine d’années ; en particulier les écoles d’ingénieurs dédiées aux technologies de l’information et de la commu- nication (TIC) sont particulièrement actives et l’Institut Mines-Télécom a explicitement inscrit le secteur « TIC & santé » parmi ses axes stratégiques. C’est donc tout naturellement qu’il a organisé le 5 mars 2015 à Evry, dans l’enceinte de Télécom SudParis et en liaison avec CYSTENE, une « Bourse aux technologies » dédiée aux « Technologies numériques pour la santé » ; rappelons ici que CYSTENE est le consortium de valorisation thématique qui regroupe les organismes publics de recherche de l’Alliance numérique, constituée outre l’Institut par le CNRS, l’INRIA, le CEA… avec l’objectif de renforcer le système de recherche et d’innovation en matière de transfert dans le domaine des TIC. Parmi la quinzaine d’applications prometteuses et d’innovations présentées le 5 mars, nous en avons sélectionné quatre, en excluant celles qui, concernant l’aide à la personne, relevaient plus explicitement du dossier que REE a récem- ment consacré aux « TIC et la lutte contre la perte d’autonomie » (REE 2014-1). La richesse des informations contenues dans les images explique clairement que la plupart des projets concernent de près ou de loin l’image mais celle-ci peut intervenir tout au long d’une chaine qui va de la capture à l’interprétation des pathologies. Les quatre flashs qui suivent illustrent cette grande variété et le lecteur pourra successivement s’intéresser à la façon de capturer l’information fournie par les cellules bio-photoniques, à un élégant moyen d’enrichir les images de la micros- copie traditionnelle, à une méthode de diagnostic puis de suivi, grâce à l’image, de certaines affections respiratoires, enfin à la modélisation des connaissances anatomiques en vue d’interpréter les images médicales pour y reconnaitre d’éventuelles pathologies. Bernard Ayrault Face au vieillissement des populations et à l’organisation actuelle de la prise en charge des patients dans les hôpitaux, les chercheurs imaginent et proposent depuis près d’une vingtaine d’années de nou- velles approches permettant des analyses médicales rapides et fiables. Au-delà de ces préoccupations, le concept même des équipements d’analyse a été repensé en profondeur et a finalement débouché sur la conception de ‘’laboratoires sur puce’’. Dans l’élaboration des solutions actuel- lement les plus matures, se cache fina- lement une question simple : comment réduire la taille des équipements néces- saires aux analyses biologiques usuelles ? Les diverses voies développées ont en commun le fait qu’elles cherchent toutes à intégrer sur des volumes ou surfaces miniaturisées toutes les fonctions néces- saires à l’analyse biologique recherchée. Pour s’en faire une image plus pré- cise, il faut se représenter les laboratoires sur puce comme des dispositifs de taille et d’aspect comparables à ceux d’une puce électronique telle qu’un micro- processeur, obtenue à des coûts com- parables, mais comprenant des circuits intégrés de nature bien différente, en particulier des circuits intégrés optiques et des circuits micro-fluidiques dédiés à la détection et à la quantification des molé- cules cibles recherchées ; ces dispositifs doivent pouvoir travailler dans des temps très brefs, à partir par exemple d’une goutte de sang. C’est pourquoi de telles solutions portent en elles la promesse d’être accessibles d’ici peu à tous, d’être transportables au chevet des patients, voire d’être portables à la façon des montres connectées, grâce à leurs faibles coût et encombrement. Comme il peut être aisé- ment imaginé, ces approches peuvent changer considérablement les façons de suivre un patient. Lecteur optique à hautes performances pour les laboratoires sur puce Par Yaneck Gottesman Maître de conférences à Télécom SudParis 108 REE N°3/2015 NOUVELLES CONTRIBUTIONS DES TIC À LA MÉDECINE ET À LA CHIRURGIE DOSSIER On note que dans ce contexte, l’essen- tiel des innovations a porté sur la concep- tion même des puces, sur les biocapteurs photoniques qui y sont intégrés et sur le choix des phénomènes physiques à exploiter à ces nouvelles échelles. La lec- ture des capteurs est alors associée à une instrumentation optique aussi simple que possible. Dans les approches usuelles, les propriétés des molécules observées à tra- vers ces capteurs sont codées/décodées grâce aux propriétés élémentaires des photons analysés après interaction avec les molécules ciblées. En guise d’exemple on peut se référer aux deux grandes fa- milles existantes de lecteurs : - tation d’imagerie spectroscopique qui détecte la longueur d’onde de résonance des différents capteurs ; en un système d’imagerie de longueur d’onde fixe, qui se charge d’enregistrer uniquement l’intensité de la lumière ré- fléchie par les capteurs. Le changement de la fréquence optique de résonance des capteurs est alors évalué indirecte- ment à travers un modèle physique qui compense l’absence d’enregistrement spectroscopique. Même si ces différentes approches ont montré leur efficacité pour différentes applications biologiques au point d’être disponibles commercialement, elles sont insuffisantes dès lors que l’on cherche à repousser les limites des analyses acces- sibles aux laboratoires sur puce. Ces limites sont indéniablement pour partie liées à la faible richesse des informa- tions actuellement enregistrées. Notre approche concerne précisément ce point essentiel ; elle répond également à un second besoin exprimé : celui d’une com- préhension plus fine du fonctionnement interne des biocapteurs, comme cela est essentiel pendant les différentes phases de leur prototypage (optimisation de leur design et des procédés de fabrication employés). La solution que nous avons développée est issue de travaux antérieurs que nous avions effectués sur l’analyse du fonctionnement de composants photo- niques analogues à ceux utilisés dans le domaine des circuits intégrés photoniques du secteur des télécoms. Il s’agit d’une technique d’imagerie OCT (pour Optical Coherence Tomography), qui consiste en une imagerie interférentielle de la surface des capteurs obtenue grâce à un interfé- romètre de Michelson (figure 1) éclairé en lumière blanche. Dans un des bras de l’interféromètre se trouve un miroir de référence dont la posi- tion peut être contrôlée. Dans l’autre bras (le bras de mesure) se trouve l’échantillon sous test à travers un système de micros- copie et une tête optique contenant un jeu de miroirs orientables afin de déplacer une sonde optique sur la surface à ana- lyser. L’enregistrement dynamique des franges d’interférences permet finalement de faire une imagerie 3D des capteurs, ces franges étant effectivement localisées autour des centres diffusants avec une résolution spatiale de quelques microns (figure 2). Un tel instrument associe de plus une instrumentation spectrosco- pique (spectroscopie par transformée de Fourier : figure 3) à une mesure de phase optique de très haute qualité. Cette der- nière clé, essentielle dans le dispositif permet alors délivrer des images spec- troscopiques volumiques Doppler sur l’ensemble du volume analysé. Il en est de même pour le dernier type d’image volumique également enregistrable : une image ellipsométrique volumétrique liée à l’état de polarisation des photons cap- tés. Ainsi l’instrument que nous avons mis au point enregistre de façon simultanée une information complète (au sens de l’optique linéaire) des propriétés optiques des surfaces ou tissus analysés. Son archi- tecture est protégée par deux brevets que nous avons déposés dès 2011 (figures 2 et 3). Figure 1 : Schéma de principe du lecteur optique. Figure 2 : Exemple d’image 3D obtenue sur un objet diffusant en paraffine. REE N°3/2015 109 Quelques pistes d’innovation dans la recherche technologique en santé De notre point de vue, le principal inté- rêt de cet instrument, dénommée HPR- OCT (pour Hyperspectral Polarization Resolved OCT) réside dans la richesse et la précision des différentes mesures effec- tuées de façon simultanée. Il a été conçu pour répondre aux besoins du secteur des laboratoires sur puce, soit, dès à présent pour une instrumentation scientifique po- lyvalente de haute précision destinée aux industriels travaillant sur le prototypage et le développement des laboratoires minia- turisés, soit, très prochainement, en tant qu’équipement hospitalier pour diverses analyses biologiques. La première généra- tion d’instruments, développée au stade de prototype avancé, est localisée au sein de Télécom-Sudparis, dans ses laboratoire du site « nano-innov » à Palaiseau. Les équipements sont facilement ac- cessibles aux équipes ou industriels qui souhaitent les tester. Leur flexibilité garan- tit une forte polyvalence applicative et grâce à des adaptations faciles, ils peuvent répondre à des besoins variés tels que la caractérisation fine de surfaces/volumes optiques, ou toute autre application re- quérant une analyse poussée de proprié- tés optiques à des échelles variant du microscopique au macroscopique. Institut Mines-Télécom Télécom SudParis CNRS UMR 5157 SAMOVAR yaneck.gottesman@telecom-sudparis.eu Figure 3 : Mesure du spectre optique en un point de l’échantillon. La courbe bleue est le spectre mesuré par un analyseur de spectre optique calibré et souligne la qualité métrologique de notre dispositif. Le repère correspond à la longueur d’onde de résonance de la source optique utilisée. L’imagerie optique conventionnelle re- pose sur l’analyse des valeurs de luminance d’une scène et ignore la nature vectorielle de l’onde lumineuse, en particulier son état de polarisation. L’imagerie polarimé- trique tient compte de la polarisation qui est beaucoup affectée par la manière dont l’objet interagit avec la lumière. Les images portent ainsi l’empreinte des interactions de l’objet avec la lumière et l’on a ainsi montré, dans le cadre de l’analyse de tissus biologiques, que les propriétés de diffusion de la lumière à l’intérieur des tissus ainsi que des carac- téristiques telles que la biréfringence et la dépolarisation ne sont pas identiques pour des tissus cancéreux et sains . Par ailleurs la structure 3D est spéci- fique des systèmes biologiques et les pro- cessus biologiques peuvent se produire à différentes échelles de profondeur. Afin d’accéder à cette structure essentielle, différentes techniques de microscopie 3D ont été développées comme celles basées sur la déconvolution, la micros- copie confocale et la microscopie à deux photons. Toutes ces technologies sont très coûteuses et ont chacune leurs propres limitations. De plus, chacune de ces tech- nologies doit être implantée dans un sys- tème de microscopie spécifique qui ne réalise que l’image à laquelle il est dédié. Nous travaillons sur un dispositif, bap- tisé Micropol 3D, qui est une plate-forme de microscopie spectro-polarimétrique en mode tomographique, constituée d’un module indépendant, de faible coût et susceptible de s’adapter à tout type de microscope standard. Il est capable de moduler continûment les états de polari- sation de la lumière ; grâce à une tech- nologie brevetée, le dispositif reste très stable dans le temps (sans dérive) et ne nécessite pas de réétalonnages récur- rents. Micropol 3D permet des mesures multi-spectrales de polarisation et dote le microscope d’un mode d’imagerie 3D. Il comporte essentiellement deux parties : Beaucoup de systèmes de mesure de la polarisation utilisent des éléments de modulation de la phase contrôlés élec- triquement ce qui les avantage en terme de rapidité et de facilité d’utilisation. Cependant, ces éléments sont connus pour leur sensibilité à la température ce qui amène à des procédures d’étalonnage récurrentes. Ces procédures sont fonda- mentales lorsqu’il s’agit d’effectuer des mesures quantitatives de la polarisation Progrès dans l’imagerie polarimétrique Par Jihad Zallat Professeur à Télécom Physique Strasbourg 110 REE N°3/2015 NOUVELLES CONTRIBUTIONS DES TIC À LA MÉDECINE ET À LA CHIRURGIE DOSSIER de la lumière. Cette étape délicate né- cessite beaucoup de temps et demande d’être effectuée avec un grand soin. Notre module utilise une nouvelle architecture différentielle d’analyseurs/ générateurs d’états de polarisation basés sur des modulateurs à cristaux liquides, dont l’élément de base est un modulateur différentiel de polarisation constitué de l’assemblage d’une lame demi-onde ach- romatique insérée entre deux cellules à cristaux liquides (CCL). On démontre que pour des orientations bien déterminées, la modulation devient fonction de la seule différence des retards (D = d1 –d2 ) impri- més par les CCL. Ainsi, toute dérive simul- tanée de d1 et de d2 due à la température est annulée et nous avons pu vérifier que cette architecture restait très stable dans le temps, à court et à long terme. Notre module permet de collecter les informations 3D d’une scène par une seule acquisition d’image. Il est constitué d’une matrice à microlentilles insérée directement à l’intérieur d’une caméra commerciale et d’un micro-positionneur. Le principe opé- rationnel est basé sur l’échantillonnage du champ de lumière couplé avec un micro- positionneur piézoélectrique de l’objectif (de grande ouverture) du microscope. Ce module est compatible avec le mode pola- rimétrique de l’instrument ainsi qu’avec l’imagerie de fluorescence. Les développements du module tomo- graphique sont en cours et se font en paral- lèle avec la mise au point des algorithmes de reconstruction de l’image tomogra- phique 3D. En effet, l’image obtenue au niveau du capteur doit être traitée afin de générer le modèle 3D propre à une coupe (profondeur) de l’échantillon observé. Le mode d’acquisition de l’image 3D repose sur un couplage entre la microscopie plé- noptique et un asservissement du plan de focal piloté par des algorithmes experts de reconstruction. La figure 1 présente l’aspect modulaire des dispositifs tandis que la figure 2 illustre l’intérêt de la prise en compte des aspects polarimétriques. (a) Module d’analyse polarimétrique. (b) Dispositif de test de la caméra 3D. Figure 1 : Dispositifs Micropol 3D – Instruments réalisés à ICube. (a) Image par contraste de phase de tissu synthétique. (b) Image de contraste de polarisation obtenue avec Micropol 3D. Figure 2 : Comparaison d’images. Notons que Micropol 3D est compatible avec l’imagerie par contraste de phase. Images obtenues avec les instruments de la figure 1. REE N°3/2015 111 Quelques pistes d’innovation dans la recherche technologique en santé Les pathologies respiratoires telles que l’asthme représentent un défi sociétal majeur tout en restant aujourd’hui encore mal connues et maîtrisées cliniquement. De nouvelles pistes thérapeutiques envi- sagent l’exploitation des données image fournies par scanner X afin d’associer l’ana- lyse des changements morphologiques du réseau bronchique (induits par la pa- thologie ou par le traitement) à la prise en charge ou au suivi du patient. Il importe donc de quantifier, via l’image, la morphologie des voies respira- toires du patient afin d’évaluer un éventuel « remodelage », d’estimer l’impact d’une thérapie, ou bien de planifier et de guider une intervention chirurgicale. A l’instar des marqueurs biologiques, on parle ici de « marqueurs image » capables de décrire un phénotype et/ou prédire le bénéfice d’un protocole thérapeutique. La plate-forme logicielle Airways déve- loppée au Département ARTEMIS de Télécom SudParis, Institut Mines-Télécom, s’attaque à cette problématique et fournit des réponses qui ont déjà reçu une pre- mière utilisation en recherche clinique sur deux sites hospitaliers, à Paris et à Leicester, Royaume-Uni. A partir d’une acquisition clinique stan- dard en scanner X volumique du thorax, Airways permet de reconstruire en trois dimensions la géométrie du réseau respi- ratoire [1] et d’extraire à la fois des me- sures morphologiques ciblées localement et des marqueurs globaux du remodelage bronchique (figure 1). Ces marqueurs sont obtenus en prenant en compte d’autres informations relatives au tissu pulmonaire telles que la physiologie du réseau vascu- laire [2] ou la présence de l’emphysème [3]. Des navigations virtuelles à l’intérieur du réseau respiratoire permettent de simuler et de planifier des interventions chirurgicales par endoscopie bronchique. La prédiction de l’impact fonctionnel in- duit par un changement morphologique de l’arbre trachéobronchique est rendu accessible via des simulations numériques d’écoulement d’air à l’intérieur du modèle géométrique maillé, spécifique à la mor- phologie du patient [4]. Ces outils d’analyse sont actuellement employés dans le cadre du projet euro- péen Airprom (www.airprom.eu) ciblant le phénotypage de l’asthme à travers le développement d’un modèle de simulation multi-échelle intégré, spécifique au patient et capable de prédire à la fois l’évolution naturelle de la pathologie et la réponse thérapeutique. Parallèlement, les différents marqueurs quantitatifs ont déjà été exploi- tés dans plusieurs essais et études cliniques menées dans le cadre de suivi thérapeu- tique (développement de médicament) ou interventionnel (thermoplastie bronchique). Institut Mines-Télécom Télécom SudParis catalin.fetita@telecom-sudparis.eu Références [1] P. Lo, B. van Ginneken, J. Reinhardt, T. Yavarna, P.A. de Jong, B. Irving, C. Fetita, et al., Extraction of Airways From Le modulateur de polarisation est vis- ible sur la figure 1(a) : il est constitué de l’élément noir sur lequel vient s’installer la caméra. Le module 3D est inséré directe- ment à l’intérieur de la caméra, la reconstruc- tion 3D se faisant par des moyens logiciels. Micropol 3D vise à fournir un modèle visuel complet et une mesure quantitative, spectrale et polarimétrique, pour aider à l’analyse biologique/médicale des tissus et organites. En effet, tous les échantillons biologiques sont en 3D, depuis les orga- nites, les couches de cellules somatiques jusqu’aux coupes de tissus et petits mo- dèles d’organismes. Il s’agit de développer une technologie d’imagerie 3D moderne qui associe étroitement aux propriétés intrinsèques de la lumière, des dispositifs optiques et des algorithmes de recons- truction/restitution 3D du tissu observé. Le dispositif complet sera piloté par un système expert assurant l’asservissement optimal du plan de focalisation en fonction du tissu à analyser et de la qualité attendue de l’image 3D. Les développements relatifs au mode polarimétrique sont d’ores et déjà terminés et un prototype complètement opérationnel est disponible. La caméra 3D a été déve- loppée et la preuve de concept du mode 3D est réalisée. Les travaux actuels portent essentiellement sur les développements algorithmiques de reconstruction 3D et de fusion des données. En se situant à la convergence de deux développements technologiques indé- pendants (module spectro-polarimétrique et caméra 3D) compatibles entre eux et pouvant être utilisés indépendamment ou conjointement, Micropol 3D constitue une avancée dans la capture des images microscopiques. jihad.zallat@unistra.fr Airways - Diagnostic et suivi des pathologies respiratoires par l’image Par Catalin Fetita1 , Christophe Lefevre2 Maître de Conférences à Télécom SudParis1 , Ingénieur R&D à Télécom Sud Paris2 112 REE N°3/2015 NOUVELLES CONTRIBUTIONS DES TIC À LA MÉDECINE ET À LA CHIRURGIE DOSSIER CT (EXACT’09), IEEE Transactions on Medical Imaging, Vol. 31(11), 2012, p. 2093-107. [2] Rina D. Rudyanto, Sjoerd Kerkstra, Eva M. van Rikxoort, Catalin Fetita, et al., Comparing algorithms for automated vessel segmentation in computed tomo- graphy scans of the lung: The VESSEL 12 study, Medical Image Analysis, Vol. 18(7), 2014 Oct, p. 1217-32. [3] M. Wagner, K. C. Chang Chien, O. Aidara, C. Fetita, M. W. Brauner, H. Nunes, D. Valeyre, P. Y. Brillet, CT Imaging of Chronic Interstitial Lung Disease: from Diagnosis to Automated Quantification, Revue des Maladies Respiratoires, vol. 28(10), 2011, p. 1207-1215. [4] C. Fetita, S. Mancini, D. Perchet, F. Prêteux, M. Thiriet, L. Vial, An image-based com- putational model of oscilatory flow in the proximalpartofthetracheobronchialtrees, Computer Methods in Biomechanics and Biomedical Engineering, Vol. 8(4), August 2005, p. 279-293. Figure 1 : Analyse quantitative du réseau trachéobronchique chez l’humain à l’aide de la plateforme Airways – Source : Travaux du laboratoire. Au centre : reconstruction de la géométrie 3D du réseau respiratoire à partir de l’imagerie en scanner X et extraction de son axe médian, permettant une interaction avec la structure. En périphérie : différentes informations quantitatives obtenues à partir de la géométrie reconstruite, exploitant au besoin la relation avec d’autres structures anatomiques. Modélisation de connaissances anatomiques pour l’analyse des images médicales Par Isabelle Bloch Professeur à Télécom ParisTech - CNRS LTCI Au sein de l’équipe Traitement et in- terprétation d’images du LTCI (Télécom ParisTech), un de nos axes principaux de recherche concerne la modélisation pour l’image. Ces modèles sont importants, en particulier en imagerie médicale, pour gui- der la segmentation et la reconnaissance de structures anatomiques normales ou pathologiques. Il peut s’agir de modèles décrivant les propriétés des images (sta- tistiques des niveaux de gris par exemple), les formes des structures anatomiques, ou encore l’organisation spatiale des diffé- rentes structures. Une des originalités de nos travaux réside dans la modélisation de connaissances, issues d’ouvrages d’anato- mie, portant en particulier sur les relations spatiales entre structures. Celles-ci sont en effet souvent plus stables d’un indi- vidu à l’autre, y compris en présence de pathologies, que les propriétés de forme et d’apparence. Ces modèles, représentant des con- naissances génériques, peuvent alors être exploités dans des méthodes de segmen- tation et de reconnaissance, en les com- binant avec des informations extraites des REE N°3/2015 113 Quelques pistes d’innovation dans la recherche technologique en santé images, et donc spécifiques au patient. Cette méthodologie a été développée avec succès dans différentes applications, en imagerie cérébrale pour la segmenta- tion et la reconnaissance de tumeurs et de structures normales (figure 1), en ima- gerie vasculaire pour la segmentation des coronaires, en imagerie de la rétine, etc. Inversement, les images sont également des sources d’informations importantes pour la construction de modèles réalistes numériques du corps humain, pouvant alors servir dans des simulations (dosimétrie par exemple). Nous avons ainsi proposé, à par- tir de l’analyse d’images IRM, des modèles numériques réalistes de la tête, d’enfants à différents âges, du fœtus et de la femme enceinte (figure 2), avec des modèles de croissance du fœtus. Les modèles de fœtus sont mis à la disposition de la communauté scientifique à des fins de recherche. Tous ces travaux ont été réalisés en collaboration étroite avec des CHU et des industriels de l’imagerie médicale, ce qui a permis le développement de prototypes utilisés dans des hôpitaux pour certaines applications, des développements indus- triels pour d’autres. La démarche a un caractère géné- rique qui lui permet d’être instanciée dans diverses applications, y compris hors du champ de l’imagerie médicale. Elle ouvre des perspectives méthodologiques et théoriques en raisonnement spatial, avec par exemple le développement de logiques spatiales, intégrant des connaissances, ainsi qu’applicatives, pour répondre à des ques- tions aussi bien de recherche que cliniques. Institut Mines-Télécom Télécom ParisTech isabelle.bloch@telecom-paristech.fr Figure 2 : Modèle numérique de jumeaux, construit à partir de la segmentation d’images IRM. (thèse de Jérémie Anquez, post-doc de Sonia Dahdouh). De tels modèles sont utilisés en dosimétrie numérique, ou encore en clinique (calcul de paramètres morphométriques, préparation d’accouchement...) - Source : Laboratoire LTCI. Figure 1 : Segmentation de structures internes du cerveau et de pathologies à partir d’IRM 3D. Les connaissances anatomiques sont modélisées dans un réseau de contraintes qui permet la segmentation et la reconnaissance simultanées de plusieurs structures. L’image de gauche représente une coupe d’un volume IRM, sur laquelle ont été superposées les structures segmentées (ventricules latéraux, noyaux gris centraux, et pathologie en violet). L’image de droite est une vue 3D des résultats – Source : Thèse d’Olivier Nempont.